• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1988008844A1
    申请号:PCT/EP1988/000341
    申请日:1988-04-22
    公开日:1988-11-17
    发明作者:Hans Rudolf Mueller；Martin Ulmann；Josef Conti；Günter MUERDEL
    申请人:Eprova Ag；
    IPC主号:C07D475-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Trennung von Folinsäure
    [0002] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (6S)-Folin- säure bzw. von deren Salzen, insbesondere des Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriu folinats.
    [0003] Folinsäure ist N-(5-Formyl-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro-pteroyl)-L- gluta insäure (5-CH0-(6R,S)-H4PteGlu). N-(5-Formyl-(6S)-5,6,7,8- tetrahydropteroyD-L-glutaminsäure (5-CHO-(6S)-H.pteGlu) ist der Citrovorum-Faktor (= Wachstumsfaktor für Leuconostoc citrovorum).
    [0004] Folinsäure enthält 2 asymmetrische Zentren. Dabei liegt aufgrund der Synthese der Folinsäure aus Folsäure, der N-(Pteroyl)-L-glutamin- säure, das im Glutaminsäure-Rest enthaltene optisch aktive C-Atom in der L-Form vor, während das durch Hydrierung der Doppelbindung in 5,6-Stellung des Pteroyl-restes entstandene optisch aktive C-Atom in Position 6 in der racemischen, der (6R,S)-Form, vorliegt. Synthe- tische Folinsäure (= Leucovorin) besteht demnach aus einer 1:1-Mi- schung von zwei Diastereomeren.
    [0005] Leucovorin findet zunehmende Bedeutung als Arzneimittel zur Behand¬ lung von egaloblastischer Folsäuremangel-Anämie, als Antidot zur Verstärkung der Verträglichkeit von Folsäure-Antagonisten speziell von Aminopterin und Methotrexat in der Krebstherapie (leucovorin rescue) und der Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis und rheumatischer Arthritis sowie zur Verstärkung der Verträglichkeit von bestimmten Antiparasitika etwa Trimethoprim-Sulfamethoxazol in der Chemotherapie.
    [0006] In natürlichen Vorkommen, z.B. in der Leber, findet man die Folin¬ säure nur in der S-Form. Die biochemische Wirkung von Leucovorin als Folsäure Cofaktor beruht auf dessen Gehalt an 5-CHO-(6S)-H.PeGlu. Die inverse (R)-Form -5-CH0-(6R)-H4PteGlu- dagegen wird kaum metaboli- siert und langsam durch den Urin ausgeschieden. Sie ist biochemisch unwirksam. J.A. Straw et al, Cancer Research 44, 3114 (1984).
    [0007] Es sind daher mehrfach Anstrengungen zur Trennung von 5-Formyl-(6R,S)- 5,6.,7,8-tetrahydropteroyl-L-glutaminsäure und zur asymmetrischen Synthese von 5-Formyl-(6S)-5,6,7,8-tetrahydropteroyl-Lglutaminsäure und Isolierung der physiologisch aktiven Form unternommen worden. D. Cosulich et al, J. Amer. ehem. Soc. 74, 4215-16 (1952), US Patent- schrift 2'688'018 haben versucht, die Trennung durch fraktionierte
    [0008] Kristallisation eines Erdalkali-salzes, z.B. des Calcium- oder Stron- tium-salzes, von 5-Formyl-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydropteroyl-L-glutamin- säure aus wässriger Lösung zu bewerkstelligen. Unter den von B. Cosulich et al offenbarten Bedingungen lässt sich die gewünschte Trennung nicht realisieren. Bei der Kristallisation z.B. des Calcium-salzes von 5-Formyl-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro- pteroyl-L-glutaminsäure aus Wasser bei pH 7-8 wird immer wieder reine 6R,S-Form erhalten, wie sich mittels chromatographischer Analyse an einer chiralen HPLC-Säule sowie anhand der optischen Drehung quanti- tativ nachweisen lässt. Dabei ist es unerheblich, ob man rohes oder reines Calcium-salz von 5-CH0-(6R,S)-H4PteGlu zur Kristallisation einsetzt, stets wird die optisch reine (6R,S)-Form zurückerhalten. Eine Trennung und Anreicherung der (6S)-Form kann auch nicht erreicht werden, wenn man die übersättigte wässrige Lösung von Erdalkali- (6R,S)-Folinat mit authentischem Erdalkali-(6S)-Folinat impft.
    [0009] Damit blieb bis heute die asymmetrische Synthese als einzige Möglich¬ keit zur Gewinnung von N-(5-Formyl-(6S)-5,6,7,8-tetrahydropteroyl)-L- glutaminsäure. Die bisher bekannten Methoden der asymmetrischen Synthese von (6S)-Folinsäure sind jedoch zur Herstellung dieser Verbindung im technischen Massstab nicht geeignet. Es gibt daher bis heute keine technisch brauchbare Methode zur Gewinnung von (δS)-Folinsäure. Es bestand somit die Aufgabe, eine einfache, technisch brauchbare und wirtschaftliche Methode zur Herstellung von (δS)-Folinsäure und ihrer Salze zu erarbeiten.
    [0010] Es wurde nun überraschend gefunden, dass bei der Umkristallisation von Erdalkalisalzen von (6R,S)-Folinsäure, z.B. von Calcium-, Magne¬ sium- oder Strontium-N-(5-Formyl-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydroptero- yl)-L-glutaminat (= Erdalkali-(6R,S)-Folinat), vorzugsweise aus Was¬ ser, in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen in alkali¬ schem Milieu zunächst vorwiegend die (6S)Form auskristallisiert, wobei der Gehalt an der (δS)-Form im Kristallisat 85 % und mehr er¬ reichen kann.
    [0011] Das mit der (6S)-Form stark angereicherte Erdalkali-Folinat mit einem hohen (6S)-Form-Gehalt lässt sich gegebenenfalls durch weitere Umkri¬ stallisation, vorzugsweise aus Wasser bei etwa neutralem pH, in op- tisch reines Erdalkali-(6S)-Folinat überführen.
    [0012] Bei der Kristallisation kann die Ausbeute durch Zusatz von Erdalkali¬ ionen, z.B. von Calcium-, Magnesium- oder Strontiumchlorid, verbes¬ sert werden.
    [0013] Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von (δS)-Folinsäure bzw. deren Salzen durch Umkristallisation von Erdal¬ kalisalzen der (6R,S)-Folinsäure und gegebenenfalls Freisetzung der Säure aus den Erdalkalifolinaten und/oder gegebenenfalls Ueberführung in die Alkalisalze, das sich dadurch auszeichnet, dass die Umkristal¬ lisation in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
    [0014] Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren, bei dem das erhal¬ tene Kristallisat in Gegenwart einer Base oder bei annähernd neutra¬ lem pH-Wert mindestens einer weiteren Umkristallisation unterworfen wird. Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden die Umkristalli- sationen in Gegenwart von zusätzlichen Erdalkali-Ionen durchgeführt. Als Ausgangsmaterial für das Verfahren sind sowohl reine Erdal¬ kali-(6R,S)-Folinate als auch rohe Erdalkali-(6R,S)-Folinate geeig¬ net.
    [0015] Durch dieses Verfahren sind das Calcium- und Magnesium-salz von N-(5-Formyl-6S)-5,6,7,8-tetrahydropteroyl)-L-glutaminsäure erstmals technisch zugänglich geworden.
    [0016] Als Erdalkalisalze von Folinsäure kommen in Betracht das Calcium-, Magnesium-, Strontium- und Barium-Folinat. Vorgezogen werden das Calcium- und Magnesium-Folinat, weil diese nach erfolgter Trennung direkt als Arzneimittel verwendbar sind, während etwa das Strontium- und vor allem das Barium-Salz anschliessend in ein anderes, physiolo¬ gisch annehmbares, Salz umgewandelt werden.
    [0017] Als anorganische oder organische Basen kommen beispielsweise in Be¬ tracht: Alkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- und Lithium-hydroxid,
    [0018] Erdalkalihydroxide wie insbesondere Calcium- und Magnesium-hydroxid,
    [0019] Ammoniak, Hydrazin, wasserlösliche organische Basen, insbesonders einfache primäre, sekundäre, tertiäre Amine, z.B. Me- thylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Tri- ethylamin, Propylamin, Dipropylamin, Methylethylamin, Aminoalkohole, z.B. Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Propanolamine, Butanolamine, Dihydroxypropylamine (2,3-Dihyroxy- propylamin, Serinol), Trihydroxybutylamine (Tris-(hydroxymethyl)- aminomethan), Glucamin, N-Methyl-glukamin, heterocyklische Amine, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder
    [0020] Piperazin.
    [0021] Die erste Umkristallisation nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird bei einem pH-Wert zwischen 8,5 und 12, vorzugsweise zwischen 9,0 und 10,5, durchgeführt. Bei tieferem pH erfolgt keine deutliche An¬ reicherung der (δS)-Form im Kristallisat, bei höherem pH wird die Stabilität der Folinsäure merklich geringer und zudem sind die Erdal- kalisalze kaum noch zur Kristallisation zu bringen.
    [0022] Zur Entfernung restlicher Mengen von (δR)-Folinat aus Erdalkali-(δS)- Folinat können weitere Umkristallisationen auch in annähernd neutra¬ lem Milieu z.B., im pH-Bereich von 6,5 bis 8,5, durchgeführt werden. Bei den Umkristallisationen kann durch Zusatz von entsprechenden Erdalkali-Ionen das Löslichkeitsprodukt rascher erreicht und damit die Ausbeute gesteigert werden. Die Erdalkali-Ionen, vorzugsweise Ca, Mg, Sr, werden in Form beliebiger leicht löslicher Salze zugefügt, beispielsweise in Form der Chloride, Sulfate oder Nitrate. Sie werden in der Regel in der 0,2 bis 4fachen Menge des Folinats eingesetzt.
    [0023] Gegenstand der Erfindung sind auch die durch das erfindungsgemässe
    [0024] Verfahren erstmals technisch zugänglichen (δS)-Folinate, insbesondere das Calcium-folinat und die (δS)-Folinsäure sowie, unabhängig von der Methode seiner Herstellung, das neue Magnesiumsalz und das aus den nun gut zugänglichen Erdalkali-(6S)-Folinaten, z.B. durch Umsalzen leicht erhältliche neue Natrium- und Kalium-(6S)-Folinat.
    [0025] Das Magnesium-(6S)-Folinat ist von herausragender Bedeutung, weil es aufgrund seiner vergleichsweise guten Wasserlöslichkeit von mehr als 2 g/100 ml und seiner hohen Verträglichkeit das geeignete Ausgangsma¬ terial für die Herstellung von Injektionslösungen bildet. Noch mehr gilt dasselbe für das Natrium- und Kalium-(6S)-Folinat.
    [0026] Das Calcium-(6S)-Folinat vermag bei 20°C nur 0.95 &ige wässrige Lö¬ sungen zu bilden, was die Herstellung von Injektionslösungen er¬ schwert. Beispiele zur Illustrierung der Erfindung:
    [0027] Beispiel 1 Calcium-(6S)-Folinat
    [0028] 1. Kristallisation: 100 g rohes Calcium-(6R,S)-Folinat in ca 1 Liter warmem Wasser von 50 - 60°C werden mit 12 - 36 g Calciumchlorid (CaCl2 β2H _)) versetzt, bei 30°C durch Zusatz von wässrigem Ammoniak (25 %ig) auf pH 10 ein¬ gestellt und bei 18°C kristallisieren gelassen. Nach 18 - 20 Stunden wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit verdünnter Calcium- chlorid-Lösung und danach mit wasserfeuchtem Ethanol gewaschen.
    [0029] Man erhält 41 g Calcium-Folinat enthaltend 88 % Calcium-(6S)-Folinat und 12 % Calcium-(6R)-Folinat. Optische Ausbeute 72 %.
    [0030] 2. Kristallisation:
    [0031] 40 g rohes Calcium-(δS)-Folinat aus der 1. Kristallisation enthaltend 88 % (δS)-Folinat, werden bei 55 - 60°C in Wasser gelöst und langsam mit wässriger Salzsäure (20 %ig) bis zum pH 6,1 und mit 40 bis 160 g Calciumchlorid versetzt. Bei 55°C wird durch Zusatz von Natronlauge das pH der Lösung auf 7 bis 7.5. eingestellt. Bei etwa 35°C wird mit authentischem Calcium-(6S)-Folinat geimpft und bei 18 - 20°C das Produkt kristallisieren gelassen.
    [0032] Nach etwa 40 Stunden wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit wässrigem Ethanol gewaschen und getrocknet.
    [0033] Man erhält 30,4 g Calcium-(S)-Folinat mit einem Gehalt an (S)-Folinat von 98 %. Optische Ausbeute: 79 - 81 %.
    [0034] 3. Kristallisation:
    [0035] 10 g Calcium-(6S)-Folinat mit einem Gehalt an (δS)-Form von 94 - 98 % werden in heissem Wasser gelöst, mit 10 g Calciumchlorid versetzt und bei pH 7.0 bis 7.5 und 18 - 20°C kristallisieren gelassen. Nach 3 bis 4 Tagen wird das Produkt abfiltriert, mit wenig Wasser und mit feuch¬ tem Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 8 g reines Calcium-(6S)-Folinat. Gehalt an Calcium-(6S)-Folinat = 99 - 100 Flächen%
    [0036] Löslichkeit in Wasser: 0,95 g/100 ml bei 20°C und 1.5 g/100 ml bei 40°C
    [0037] Spezifische Drehung [ ] 20 = - 15° (bezogen auf wasserfreies Ca-Salz)
    [0038] Anmerkungen:
    [0039] Gehalt an CaFolinat: Bestimmt mittels HPLC gegen Standard. Gehalt an (δS)-Form: Bestimmt mittels HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule (Resolvosil-BSA-7).
    [0040] Beispiel 2
    [0041] Trennung von Calcium-(6R,S)-Folinat durch Kristallisation in Gegenwart von verschiedenen Basen
    [0042] 1. Umkristallisation in Gegenwart von Basen.
    [0043] 30 g Calcium-(6R,S)-Folinat werden bei 50°C in 200 - 300 ml Wasser gelöst, bei 30 - 40°C mit 0,5 - 0,6 Aequivalent Base pro Mol Calcium-
    [0044] (6R,S)-Folinat versetzt.
    [0045] Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 5 bis 17 Stunden gerührt.
    [0046] Gewöhnlich tritt bald spontane Kristallisation ein.
    [0047] Das Kristallisat wird abfiltriert, mit wenig 5 %iger Calciumchlorid- Lösung und mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
    [0048] Die Ergebnisse sind aus der Tabelle 1 ersichtlich. Tabelle 1
    [0049] Base pH Gehalt an optische (6S)-Form Ca-Folinat«5H20 Ausbeute Flächen% Gew.% %
    [0050] Kein Basenzusatz 7.5 50.1 99 keine Auftrennung
    [0051] Natriumhydroxid 8.5 52 101 beginn. Auftrenng
    [0052] NaOH 10 80 96 70
    [0053] Magnesiumhydroxid 10 72 97.2 60
    [0054] Calciumhydroxid 10.2 79 93.4 65
    [0055] Amiπobutanol 9.6 71 96.5 70
    [0056] Ethanolamin 10 85 97.5 75
    [0057] Diethanolamin 9.7 75 97.2 60
    [0058] Serinol 9.6 75 98.2 75
    [0059] Methylamin 10 79 96.5 76
    [0060] Ethylamin 9.9 82 97.5 78
    [0061] Ammoniak 10 84 98.9 72
    [0062] Hydrazin 10 83 97 72
    [0063] Kaliumhydroxid 9.5 77 98.2 70
    [0064] 2. Umkristallisation der nach 1. erhaltenen rohen Calcium-(δS)- Folinate.
    [0065] Die nach vorstehender Methode 1 erhaltenen rohen Calcium-(βS)- Folinate werden unter Zusatz von 1 - 4 Teilen Calciumchlorid bei pH 6.5 bis 7.5 aus Wasser umkristallisiert. Eine etwas schwerer lösliche Fraktion wird dabei durch Filtration abgetrennt. Aus dem Filtrat kristallisiert nach Einengen und Abkühlen reines Calcium-(δS)- Folinat. Gehalt an Calcium-(δS)-Folinat = 99.9 Flächend Beispiel 3 Magnesium-(6S)-Folinat
    [0066] 1. Kristallisation:
    [0067] 30 g Magnesium-(6R,S)-Folinat, hergestellt aus einer wässrigen Lösung von Natrium-(6R,S)-Folinat durch Fällung mit Magnesiumchlorid, werden in heissem Wasser gelöst, mit 100 g Magnesiumchlorid versetzt und durch Zusatz von wässrigem Natriumhydroxid auf pH 10 gestellt. Nun wird unter Rühren auf 16-18°C abgekühlt.
    [0068] Nach einigen Tagen wird das auskristallisierte rohe Magnesium-(6S)- Folinat abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält ein Magnesiu -Folinat mit einem Gehalt von 80 % an (S)-Folinat.
    [0069] 2. Umkristallisation:
    [0070] Durch Umkristallisation bei annähernd neutralem pH aus wenig Wasser unter Zusatz von Magnesiumchlorid erhält man aus dem rohen reines Magnesium-(6S)-Folinat mit einem Gehalt an (δS)-Folinat von mehr als 95 % der Theorie. Löslichkeit in Wasser: 2,4 g/100 ml bei 20°C.
    [0071] Beispiel 4 Natrium-(6S)-Folinat
    [0072] Eine praktisch gesättigte wässrige Lösung von Calcium-(δS)-Folinat wird durch eine Ionenaustauscher-Säule, die mit Kationenaustauscher¬ harz in der Na^ -Form, z.B. mit A berlite IR-120, Na^-Form, be¬ schickt ist, perkolieren gelassen. Das Eluat wird konzentriert. Durch Zusatz von Ethanol wird das Natrium-(6S)-Folinat ausgefällt. Natrium-(6S)-Folinat ist leicht löslich in Wasser.
    [0073] Alternativ lässt sich das Natrium-(6S)-Folinat auch durch Lösen von (6S)-Folinsäure in der äquivalenten Menge von Natriumhydroxid gewin¬ nen. Die dazu erforderliche (δS)-Folinsäure wird nach Beispiel 6 erhalten. Beispiel 5 Kalium-(6S)-Folinat
    [0074] Diese Verbindung wird erhalten, indem man nach Beispiel 6 erhaltene (6S)-Folinsäure in der äquivalenten Menge von wässrigem Kalium- hydroxid auflöst.
    [0075] Aus seinen konzentrierten wässrigen Lösungen lässt sich durch Ver¬ setzen mit Ethanol, Isopropanol oder Aceton das Kalium-(6S)-Folinat ausfällen. Kalium-(6S)-Folinat ist leicht löslich in Wasser.
    [0076] Beispiel 6
    [0077] (δS)-Folinsäure
    [0078] Eine wässrige Lösung von Calcium-(δS)-Folinat wird vorsichtig mit verdünnter Salzsäure versetzt, wobei die (δS)-Folinsäure ausfällt und durch Filtration gewonnen wird. (δS)-Folinsäure ist kaum löslich in Wasser.
    权利要求:
    Claims- H-Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von (δS)-Folinsäure bzw. deren Salzen durch Umkristallisation von Erdalkalisalzen der (6R,S)-Folin- säure und gegebenenfalls Freisetzung der Säure aus den Erd- alkalifolinaten und/oder gegebenenfalls Ueberführung in die
    Alkalisalze, dadurch gekennzeichnet, dass die Umkristallisation in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Kristallisat in Gegenwart einer Base oder bei an- nähernd neutralem pH-Wert mindestens einer weiteren Umkristalli¬ sation unterworfen wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umkristallisationen in Gegenwart von -zusätzlichen Erd¬ alkali-Ionen durchführt.
    4. (δS)-Folinsäure und deren Calcium-Salz, hergestellt nach An¬ spruch 1 oder 2.
    5. Magnesium-Salz der (δS)-Folinsäure.
    6. Natrium- und Kalium-Salz der (δS)-Folinsäure.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    KR101549876B1|2015-09-03|야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
    US7105532B2|2006-09-12|Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
    JP3045017B2|2000-05-22|スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
    AU645399B2|1994-01-13||-| phenyl)-hydrazono)propanedinitrile
    US4894476A|1990-01-16|Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
    US6307052B1|2001-10-23|Acid-addition salts of optically active piperidine compound and process for producing the same
    US2898339A|1959-08-04|N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
    US3883651A|1975-05-13|Pharmaceutical compositions containing a 2-|-4-amino-thieno{8 3,2-d{9 pyrimidine and method of use
    ES2241933T3|2005-11-01|Formulacion farmaceutica que contiene un derivado de la pteridina.
    US5071874A|1991-12-10|L-carnitine magnesium citrate
    ES2253881T3|2006-06-01|Inhibidores de quinasa dependiente de ciclinas.
    JP3162390B2|2001-04-25|５−メチル−テトラヒドロ葉酸の分割方法
    KR100739103B1|2007-07-13|β-락탐 화합물의 무수 결정 및 그의 제조 방법
    CA1242437A|1988-09-27|Crystalline calcium pseudomonate
    EP1695975A1|2006-08-30|Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure
    AU681875B2|1997-09-11|2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
    US8754212B2|2014-06-17|Process for the preparation of stable, amorphous calcium salt of |-N|-methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid
    AU2001272872B2|2005-08-25|Novel form of |-N-|-1,2,3,4-tetrahydro -2-naphthyl)-4-morpholinobenzamide
    JPH08504798A|1996-05-21|酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
    KR930009818B1|1993-10-11|토라세미드 안정변형체의 제조방법 및 그의 약제 조성물
    FR2477152A1|1981-09-04|Derives 10-alkyliques de 10-deazaminopterine et leurs sels et composition pharmaceutique les contenant
    CA2578098A1|2006-02-23|Hydrates and polymorphs of 4-[[|-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-n-| benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments
    JP2003286287A|2003-10-10|塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
    JP2016006059A|2016-01-14|光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
    KR100439282B1|2004-08-31|N-[3-|페닐]-N-에틸아세트아미드의개선된합성방법
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    FI890195A0|1989-01-13|
    PT87355B|1995-03-01|
    DK173708B1|2001-07-09|
    AT67498T|1991-10-15|
    KR890700590A|1989-04-26|
    EP0293029A1|1988-11-30|
    IE881450L|1988-11-15|
    FI93729C|1995-05-26|
    AR243890A1|1993-09-30|
    ES2040321T3|1993-10-16|
    AU603673B2|1990-11-22|
    ZA8803344B|1988-11-09|
    CN88102709A|1988-12-28|
    AU1703188A|1988-12-06|
    US5134235A|1992-07-28|
    DE3864904D1|1991-10-24|
    DD270073A5|1989-07-19|
    CA1340290C|1998-12-29|
    JPH01503787A|1989-12-21|
    CN1024553C|1994-05-18|
    FI890195A|1989-01-13|
    JPH089618B2|1996-01-31|
    NZ224361A|1989-10-27|
    FI890195D0||
    PT87355A|1989-06-30|
    EP0293029B1|1991-09-18|
    US5347005A|1994-09-13|
    DK254688D0|1988-05-09|
    HUT49880A|1989-11-28|
    CH673459A5|1990-03-15|
    EP0314720A1|1989-05-10|
    HU201072B|1990-09-28|
    IE60839B1|1994-08-24|
    US6160116A|2000-12-12|
    FI93729B|1995-02-15|
    GR3002756T3|1993-01-25|
    KR950010074B1|1995-09-06|
    DK254688A|1988-11-16|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    US2688018A|1952-06-28|1954-08-31|American Cyanamid Co|Method of preparing alkaline earth metal salts of 1-leucovorin|EP0367902A2|1988-11-11|1990-05-16|EPROVA Aktiengesellschaft|Verfahren zur Trennung von Folinsäure|
    US4959472A|1986-09-03|1990-09-25|University Of Strathclyde|Process for preparing substantially pure diastereoisomers of tetrahydrofolic derivatives|
    US5217974A|1991-03-29|1993-06-08|Eli Lilly And Company|Method for treating gar-transformylase tumors in mammals and reducing mammalian toxicity|
    WO1993015076A1|1992-01-22|1993-08-05|Apr Applied Pharma Research S.A.|A process for the separation of folinic acids|
    WO1993017022A1|1992-02-20|1993-09-02|Bracco S.P.A.|Process for separating stereoisomers of folinic acid|
    US5347005A|1987-05-15|1994-09-13|Eprova Ag|Pharmaceutical compositions containing -folinic acid and salts thereof|
    EP0682026A1|1994-05-09|1995-11-15|EPROVA Aktiengesellschaft|Stabile kristalline - und -Tetrahydrofolsäure|
    US5698693A|1992-11-16|1997-12-16|The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services|Process of separating the diastereomers of-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives|
    WO2007082402A2|2006-01-19|2007-07-26|Cerbios-Pharma S.A.|Verfahren zur regioselektiven n-formylierung von -5,6,7,8-tetrahydropteroinsäure und derivaten davon|US5223500A|1977-02-22|1993-06-29|Bioresearch S.P.A.|Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate|
    CH649550A5|1984-02-09|1985-05-31|Eprova Ag|Process for the preparation of alkaline earth metal salts of 5-methyltetrahydrofolic acid|
    US4665176A|1984-10-23|1987-05-12|Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated|Process for the preparation of 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid|
    GB8621268D0|1986-09-03|1986-10-08|Univ Strathclyde|Separation of substances|
    CH673459A5|1987-05-15|1990-03-15|Eprova Ag||
    DE3821875C1|1988-06-29|1990-02-15|Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch||
    CH676981A5|1988-11-11|1991-03-28|Eprova Ag||
    CH684270A5|1991-10-04|1994-08-15|Sapec Fine Chemicals|Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von -N-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure.|DE3821875C1|1988-06-29|1990-02-15|Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch||
    CA2021042A1|1989-07-21|1991-01-22|Fabrizio Marazza|Salts of n ,n -methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid|
    CH680731A5|1990-04-12|1992-10-30|Sapec Fine Chemicals||
    CH681303A5|1991-01-16|1993-02-26|Eprova Ag||
    CH684270A5|1991-10-04|1994-08-15|Sapec Fine Chemicals|Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von -N-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure.|
    DE4136921A1|1991-11-11|1993-05-13|Knoll Ag|Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure|
    CH683690A5|1991-12-21|1994-04-29|Sapec Fine Chemicals|Verfahren zur Herstellung von diastereoisomerenreinen Tetrahydrofolaten.|
    US5599931A|1992-02-20|1997-02-04|Bracco S.P.A.|Process for separating stereoisomers of folinic acid|
    US5441960A|1992-04-16|1995-08-15|Zeneca Limited|1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors|
    CH686672A5|1992-12-01|1996-05-31|Cerbios Pharma Sa|Verfahren zur Herstellung von -5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure.|
    CH687062A5|1994-02-14|1996-09-13|Cerbios Pharma Sa|Konzentrierte Injektionsloesung von Alkalimetallsalzen von reduzierten Folaten.|
    NL9400530A|1994-04-05|1995-11-01|Pharmachemie Bv|Stabiele waterige folinaatoplossing.|
    US5660835A|1995-02-24|1997-08-26|East Carolina University|Method of treating adenosine depletion|
    US20020032160A1|1995-02-24|2002-03-14|Nyce Jonathan W.|Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels|
    EP1102578A4|1998-08-03|2005-05-18|Epigenesis Pharmaceuticals Inc|Neuer analgetischer, antiinflammatorischr und wundheilender wirksoff|
    US20050070487A1|2001-04-24|2005-03-31|Nyce Jonathan W.|Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent|
    AU2002303427A1|2001-04-24|2002-11-05|East Carolina University|Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease|
    GB0206711D0|2002-03-21|2002-05-01|Isis Innovation|HIF Inhibitor|
    EP1553954A4|2002-06-17|2009-12-23|Epigenesis Pharmaceuticals Llc|Dihydrat-dehydroepiandrosteron und verfahren zur behandlung von asthma oder chronisch obstruktiver lungenerkrankung mit zusammensetzungen daraus|
    US7405207B2|2002-06-17|2008-07-29|Epigenesis Pharmaceuticals, Inc.|Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof|
    US20050026848A1|2003-07-31|2005-02-03|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050026882A1|2003-07-31|2005-02-03|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050026883A1|2003-07-31|2005-02-03|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050043282A1|2003-07-31|2005-02-24|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a lipoxygenase inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050026879A1|2003-07-31|2005-02-03|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20090263381A1|2003-07-31|2009-10-22|Robinson Cynthia B|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-ige antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050113318A1|2003-07-31|2005-05-26|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20090274676A1|2003-07-31|2009-11-05|Robinson Cynthia B|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050026881A1|2003-07-31|2005-02-03|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-IgE antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050101545A1|2003-07-31|2005-05-12|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050026884A1|2003-07-31|2005-02-03|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20090285900A1|2003-07-31|2009-11-19|Robinson Cynthia B|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050026890A1|2003-07-31|2005-02-03|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050085430A1|2003-07-31|2005-04-21|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20090297611A1|2003-07-31|2009-12-03|Robinson Cynthia B|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050038004A1|2003-07-31|2005-02-17|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20050026880A1|2003-07-31|2005-02-03|Robinson Cynthia B.|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    US20090285899A1|2003-07-31|2009-11-19|Robinson Cynthia B|Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease|
    CH696717A5|2004-02-20|2007-10-31|Cerbios Pharma Sa|Konzentrierte, stabile Losung, insbesondere eine Injektionslosung oder Infusionslosung, welche nebst Wasser entweder -Natrium-Folinat oder -Kalium-Folinat entholt|
    CN101407518A|2007-10-11|2009-04-15|南京莱尔生物化工有限公司|-5-甲酰-四氢叶酸的拆分及其成盐的方法|
    CN101792444B|2009-02-02|2011-10-12|天津康鸿医药科技发展有限公司|左亚叶酸钠及其制备方法及药物组合物|
    CN101863889B|2009-04-20|2013-07-03|重庆华邦胜凯制药有限公司|左亚叶酸钙的纯化方法|
    CN102101862B|2009-12-21|2013-01-09|天津康鸿医药科技发展有限公司|一种制备左亚叶酸钠或混旋亚叶酸钠的方法|
    EP2502625A1|2011-03-21|2012-09-26|GMT Fine Chemicals SA|Verfahren zur Herstellung von kristalliner Levofolinsäure|
    US9713616B2|2012-08-06|2017-07-25|Spectrum Pharmaceuticals, Inc.|Pharmaceutical compositions comprising L-leucovorin|
    US9629846B1|2013-11-14|2017-04-25|Argent Development Group, Llc|Nutritional supplements for women desiring to become pregnant, and pregnant and nursing women|
    US9492421B1|2013-11-14|2016-11-15|Argent Development Group, Llc|Nutritional supplements for treatment of iron deficiency anemia|
    CN105367574A|2015-10-27|2016-03-02|浙江大为药业有限公司|一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺|
    法律状态:
    1988-10-24| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988903810 Country of ref document: EP |
    1988-11-17| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU FI HU JP KR US |
    1988-11-17| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1989-01-13| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 890195 Country of ref document: FI |
    1989-05-10| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1988903810 Country of ref document: EP |
    1990-08-27| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1988903810 Country of ref document: EP |
    1995-05-26| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 890195 Country of ref document: FI |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    CH1883/87-0||1987-05-15||
    CH1883/87A|CH673459A5|1987-05-15|1987-05-15||HU883851A| HU201072B|1987-05-15|1988-04-22|Process for resolving raceme folinic acid with fractional crystallization|
    JP63503809A| JPH089618B2|1987-05-15|1988-04-22|ホリニン酸の分離方法|
    KR88701643A| KR950010074B1|1987-05-15|1988-12-10|Process for separating folinic acid|
    FI890195A| FI93729C|1987-05-15|1989-01-13|Foliinihapon tai sen suolojen valmistusmenetelmä|
    [返回顶部]